Variation génétique bactérienne et résistance aux antibiotiques

En $1928$, Alexander Fleming découvre la pénicilline ; en $1945$, il avertit déjà : « il n'est pas difficile de rendre les microbes résistants ». Un siècle plus tard, les infections par des bactéries résistantes à plusieurs antibiotiques tuent plus d'un million de personnes par an dans le monde. Ce chapitre montre que la résistance n'est pas une réponse de la bactérie au médicament, mais un cas concret de sélection naturelle : des mutations aléatoires rendent quelques bactéries résistantes, et l'antibiotique les sélectionne. Comprendre ce mécanisme évolutif éclaire un problème de santé publique et les pratiques à adopter.

1. Des mutations aléatoires à l'origine de la résistance

1.1 Bactéries et antibiotiques

Les bactéries sont des cellules sans noyau, à un seul chromosome, qui se multiplient par division simple toutes les $20$ à $30$ minutes dans de bonnes conditions : une bactérie donne un milliard de descendantes en une dizaine d'heures. Un antibiotique est une molécule, naturelle (produite par des champignons ou d'autres bactéries) ou de synthèse, qui tue les bactéries ou bloque leur multiplication, en s'attaquant à une cible qu'elles seules possèdent (paroi, ribosome bactérien, enzymes de réplication). Il est sans effet sur les virus.

1.2 La résistance naît par mutation, avant tout contact

Dans une population de bactéries, des mutations spontanées ou induites se produisent aléatoirement à chaque réplication (environ une erreur pour $10^{9}$ nucléotides, mais sur des milliards de bactéries). Certaines de ces mutations, par hasard, confèrent une résistance à un antibiotique : cible modifiée que l'antibiotique ne reconnaît plus, pompe qui l'expulse, enzyme qui le détruit (comme les bêta-lactamases contre la pénicilline).

L'expérience de Luria et Delbrück ($1943$) et celle de Lederberg ($1952$) l'ont démontré. Principe de Lederberg : une boîte de culture sans antibiotique porte des colonies ; on en réplique l'empreinte (velours) sur une boîte avec antibiotique ; seules quelques colonies y poussent, toujours aux mêmes positions d'une réplique à l'autre. Les bactéries résistantes existaient donc déjà sur la boîte d'origine, sans avoir jamais rencontré l'antibiotique : la mutation précède la sélection, elle n'est pas provoquée par le besoin.

Le taux d'apparition de résistants se mesure : on étale un grand nombre de bactéries sensibles sur un milieu avec antibiotique et l'on compte les colonies : par exemple $20$ colonies pour $10^{9}$ bactéries étalées, soit un taux de $2 \times 10^{-8}$. Rare pour une bactérie, mais dans un intestin qui en contient $10^{13}$, cela représente des centaines de milliers de résistantes potentielles.

1.3 Une résistance qui se transmet

La bactérie résistante transmet sa mutation à sa descendance par division (clone). De plus, les bactéries peuvent s'échanger des gènes de résistance portés par de petits ADN circulaires, les plasmides, y compris entre espèces différentes : une résistance apparue chez une bactérie de l'intestin d'un animal d'élevage peut passer à une bactérie pathogène humaine.

2. L'antibiotique sélectionne les résistants

2.1 La sélection naturelle en action

Quand un antibiotique est appliqué à une population, il élimine les bactéries sensibles, très majoritaires ; les rares mutants résistants survivent. Débarrassées de leurs compétitrices, elles disposent de tout l'espace et des nutriments : elles se multiplient rapidement et forment, en quelques jours, une population majoritairement résistante. L'antibiotique n'a pas créé la résistance, il a sélectionné les résistants préexistants : c'est la sélection naturelle, avec trois ingrédients : variation aléatoire (mutations), avantage dans un milieu donné (survie en présence d'antibiotique), reproduction différentielle (les résistants se multiplient, les sensibles disparaissent).

D'autant plus efficace que l'antibiotique élimine les compétiteurs sensibles : un traitement incomplet (dose insuffisante, arrêt précoce) laisse survivre les résistants et les moins sensibles sans achever l'élimination, ce qui favorise l'installation de la résistance.

2.2 L'antibiogramme

L'antibiogramme mesure la sensibilité d'une souche bactérienne : on étale la bactérie sur une gélose et l'on dépose des disques imprégnés de différents antibiotiques ; après culture, chaque antibiotique efficace crée autour de son disque une zone d'inhibition sans bactéries, d'autant plus large que la souche est sensible. Une souche résistante pousse jusqu'au contact du disque. Le médecin choisit ainsi l'antibiotique actif contre la souche du patient, et l'on suit l'évolution des résistances dans le temps.

3. Un problème de santé publique

3.1 Usage massif, résistances multiples

Depuis les années $1950$, les antibiotiques sont utilisés massivement en santé humaine (souvent à tort : les angines et bronchites sont virales à $80\,\%$) et en élevage et usage vétérinaire (traitement des animaux, longtemps comme facteurs de croissance, interdits dans l'Union européenne depuis $2006$). Chaque utilisation est un épisode de sélection. Résultat : la fréquence des formes résistantes augmente dans les populations naturelles de bactéries, et des souches deviennent multirésistantes (résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques à la fois), comme le staphylocoque doré résistant à la méticilline (SARM) ou certaines entérobactéries de l'intestin.

Données : en Europe, $35\,000$ décès par an liés aux bactéries résistantes ; en France, la consommation d'antibiotiques est $30\,\%$ supérieure à la moyenne européenne ; le pourcentage d'E. coli résistants à une famille d'antibiotiques (les céphalosporines) est passé de $1\,\%$ en $2000$ à $10\,\%$ en $2020$. Les pays qui consomment le plus (Grèce, Italie, France) ont les taux de résistance les plus élevés ; ceux qui consomment le moins (Pays-Bas, pays nordiques) les plus faibles.

Le problème est grave parce que le nombre de familles d'antibiotiques est limité (une quinzaine) et que peu de nouveaux sont découverts : une bactérie multirésistante peut ne plus laisser aucune option.

3.2 Des pratiques plus responsables

Le raisonnement évolutionniste dicte les pratiques : réduire la sélection et préserver les antibiotiques.

Le même raisonnement évolutionniste s'applique aux antiviraux, aux antipaludéens, aux insecticides : toute pression de sélection massive et prolongée finit par sélectionner des formes qui y échappent ; alterner et limiter les traitements retarde ce phénomène.

4. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. On étale $5 \times 10^{8}$ bactéries E. coli sensibles sur une gélose contenant de la streptomycine : $10$ colonies poussent. Une empreinte de la boîte d'origine (sans antibiotique) reportée sur une seconde boîte avec streptomycine donne des colonies aux mêmes positions. a) Calculer le taux d'apparition de la résistance. b) Que prouve l'expérience d'empreinte ? c) Un patient porte $10^{12}$ E. coli sensibles dans l'intestin et prend de la streptomycine : combien de résistantes y a-t-il avant le traitement, et que se passe-t-il pendant ? d) Le patient arrête le traitement après deux jours au lieu de sept. Prévoir la conséquence.

Résolution.

a) $10 / (5 \times 10^{8}) = 2 \times 10^{-8}$ : une bactérie sur $50$ millions est résistante.

b) Les résistantes occupent les mêmes positions que sur la boîte sans antibiotique : elles existaient avant tout contact avec la streptomycine ; la mutation est aléatoire et antérieure à la sélection.

c) $10^{12} \times 2 \times 10^{-8} = 2 \times 10^{4}$ résistantes, soit $20\,000$. Pendant le traitement, les sensibles sont tuées ; les $20\,000$ résistantes, sans compétition, se multiplient et peuvent former en quelques jours une population de milliards de résistantes.

d) Les sensibles les moins fragiles n'ont pas toutes été éliminées, les résistantes se sont multipliées : l'infection peut reprendre avec une population enrichie en résistantes, plus difficile à traiter, et transmissible à d'autres personnes.

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🎯 Rédiger. Toujours écrire la chronologie « mutation aléatoire puis sélection par l'antibiotique » ; nommer les trois ingrédients de la sélection naturelle ; relier chaque pratique responsable à la réduction de la pression de sélection.

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📌 À retenir

1. Des mutations aléatoires, spontanées ou induites, confèrent par hasard une résistance à quelques bactéries, avant tout contact avec l'antibiotique (Lederberg) ; taux d'apparition mesurable ($\approx 10^{-8}$) ; transmission par division et par plasmides.
2. L'antibiotique sélectionne les résistants en éliminant les sensibles compétitrices : les résistants se multiplient, la population devient résistante (sélection naturelle : variation, avantage, reproduction différentielle). L'antibiogramme mesure la sensibilité d'une souche.
3. L'usage massif en santé humaine et en élevage augmente la fréquence des résistances et crée des multirésistances ; problème de santé publique car les familles d'antibiotiques sont peu nombreuses.
4. Pratiques responsables : prescrire seulement si nécessaire et de façon ciblée, respecter dose et durée, hygiène, limiter en élevage, surveiller : le raisonnement évolutionniste (avantage compétitif des résistants) guide la médecine.