Altérations du génome et cancérisation

Un cancer commence par une seule cellule. Une cellule du poumon, de la peau ou du côlon dont l'ADN a été modifié au point qu'elle ne répond plus aux signaux qui règlent sa division : elle se multiplie sans limite, envahit les tissus voisins, puis d'autres organes. Ce chapitre explique comment des mutations somatiques, spontanées ou provoquées par des agents mutagènes et certains virus, déclenchent cette prolifération, pourquoi certaines personnes y sont plus susceptibles, et comment la connaissance des causes permet de prévenir, dépister et traiter.

1. Le cancer, une maladie du génome des cellules somatiques

1.1 Des mutations qui s'accumulent au cours de la vie

Au cours de la vie d'un individu, le génome de ses cellules somatiques subit des modifications : erreurs de réplication non réparées (mutations spontanées), lésions induites par des agents mutagènes, ou altérations dues à certaines infections virales. Chaque cellule accumule ainsi des dizaines de mutations par an ; la plupart sont sans effet.

Mais certains gènes contrôlent la division cellulaire et la mort programmée des cellules anormales. Quand une cellule accumule des mutations dans plusieurs de ces gènes (en général $5$ à $10$, sur plusieurs années ou décennies), elle échappe aux contrôles : elle se divise sans limite et ne meurt plus. Elle donne naissance, par mitoses, à une lignée cellulaire (un clone) dont la prolifération incontrôlée forme une tumeur.

1.2 De la tumeur au cancer

Une tumeur bénigne reste localisée et encapsulée (grain de beauté, polype). Une tumeur devient maligne (cancer) quand ses cellules, accumulant de nouvelles mutations, envahissent les tissus voisins, puis se détachent et migrent par le sang ou la lymphe pour former des tumeurs secondaires ailleurs : les métastases. La cancérisation est donc un processus progressif, en plusieurs étapes, au cours duquel le clone cellulaire évolue par sélection des cellules qui se divisent le plus vite.

Ces mutations sont somatiques : présentes dans la lignée tumorale seulement, elles ne se transmettent pas à la descendance. Le cancer n'est pas contagieux ni héréditaire en lui-même, même si certains facteurs de susceptibilité le sont.

2. Les facteurs de cancérisation

2.1 Les agents mutagènes

Les agents mutagènes physiques et chimiques augmentent le taux de mutation, donc la probabilité qu'une cellule accumule les mutations nécessaires :

On peut estimer l'augmentation du taux de mutation induite par un agent : les cellules tumorales d'un fumeur portent en moyenne $10$ fois plus de mutations que celles d'un non-fumeur atteint du même cancer ; chaque paquet de cigarettes par jour pendant un an ajoute environ $150$ mutations à chaque cellule du poumon.

2.2 Les infections virales

Certains virus favorisent la cancérisation, en insérant leur génome dans celui de la cellule ou en produisant des protéines qui bloquent les contrôles de la division :

• les papillomavirus (HPV) : cancers du col de l'utérus ($100\,\%$ des cas), de la gorge, de l'anus ; infection sexuellement transmissible très fréquente, le plus souvent éliminée, mais persistante chez certaines personnes ;
• le virus de l'hépatite B (et C) : cancer du foie, après des années d'inflammation chronique ;
• d'autres : virus d'Epstein-Barr (lymphomes), bactérie Helicobacter pylori (estomac).

Ces infections sont responsables d'environ $15\,\%$ des cancers dans le monde ; les prévenir (vaccination) prévient ces cancers.

2.3 La susceptibilité génétique héritée

On connaît des facteurs génétiques hérités qui modifient la susceptibilité aux cancers : certains allèles, présents dans toutes les cellules de l'individu (mutations germinales), le placent plus près du seuil de cancérisation.

• Allèles mutés des gènes BRCA1 et BRCA2 (réparation de l'ADN) : risque de cancer du sein de $70\,\%$ au cours de la vie contre $12\,\%$ en population générale ; $5$ à $10\,\%$ des cancers du sein.
• Polypose familiale (gène APC) : centaines de polypes du côlon, cancer quasi certain sans surveillance.
• Allèles de la pigmentation (peau claire, cheveux roux) : susceptibilité au mélanome.

Ces personnes ne sont pas condamnées : la susceptibilité augmente le risque, les autres facteurs (mutagènes, hasard) restent nécessaires ; d'où l'intérêt d'une surveillance renforcée. Dans la grande majorité des cancers, aucune susceptibilité héritée forte n'est en cause : les causes sont multiples (mutagènes, virus, âge, hasard des mutations, fond génétique).

3. Prévenir, dépister, traiter

3.1 La prévention : éviter les agents mutagènes

Connaître les causes permet d'agir en amont. On estime que $40\,\%$ des cancers sont évitables :

3.2 Le dépistage : surveiller en fonction de l'âge et du risque

Le dépistage détecte une tumeur avant les symptômes, à un stade où la guérison est probable : frottis ou test HPV du col de l'utérus, mammographie tous les deux ans de $50$ à $74$ ans, test de sang dans les selles pour le côlon de $50$ à $74$ ans, examen des grains de beauté. Chez les personnes à susceptibilité génétique (BRCA, polypose), la surveillance est plus précoce et plus fréquente, avec parfois une chirurgie préventive.

3.3 Les traitements

La guérison est d'autant plus probable que le cancer est découvert tôt : la survie à cinq ans dépasse $90\,\%$ pour un mélanome ou un cancer du sein localisé, moins de $20\,\%$ avec métastases.

4. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. Le séquençage de tumeurs du poumon donne le nombre moyen de mutations par cellule tumorale : non-fumeurs $600$ ; fumeurs ($20$ cigarettes par jour pendant $30$ ans) $5\,000$. Dans les tumeurs de fumeurs, $60\,\%$ des mutations sont des substitutions C → A, caractéristiques du benzopyrène ; chez les non-fumeurs, $5\,\%$. Par ailleurs, en France, l'incidence du cancer du poumon chez les hommes baisse depuis $2000$ alors qu'elle augmente chez les femmes. a) Estimer le facteur d'augmentation du taux de mutation lié au tabac. b) Que révèle la proportion de substitutions C → A ? c) Expliquer pourquoi un fumeur ne développe pas nécessairement de cancer, et pourquoi le cancer apparaît des décennies après le début du tabagisme. d) Interpréter l'évolution différente chez les hommes et les femmes.

Résolution.

a) $5\,000 / 600 \approx 8$ : le tabac multiplie par environ $8$ le nombre de mutations accumulées.

b) C'est la signature du benzopyrène : la majorité des mutations des tumeurs de fumeurs sont directement induites par la fumée ; chez les non-fumeurs, elles ont d'autres origines (spontanées, autres mutagènes).

c) La cancérisation exige l'accumulation, dans une même cellule, de mutations dans plusieurs gènes de contrôle : les mutations tombent au hasard, le plus souvent hors de ces gènes ; le tabac augmente la probabilité sans la rendre certaine, et l'accumulation demande de nombreuses divisions, donc des années.

d) Le tabagisme masculin a diminué depuis les années $1970$ (politiques antitabac), celui des femmes a augmenté plus tard : l'incidence suit la consommation avec vingt à trente ans de décalage.

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🎯 Rédiger. Distinguer toujours mutation somatique (tumeur, non transmise) et mutation germinale (susceptibilité héritée) ; relier chaque facteur de risque à une mesure de prévention ; parler de probabilité, jamais de certitude.

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📌 À retenir

1. Le cancer résulte de mutations somatiques accumulées (spontanées, induites par des agents mutagènes ou des virus) dans des gènes de contrôle de la division : une lignée cellulaire à prolifération incontrôlée forme une tumeur, puis des métastases ; processus progressif, non héréditaire.
2. Facteurs de cancérisation : tabac (poumon), UV (peau), alcool, radon, amiante ; virus HPV (col de l'utérus) et hépatite B (foie) ; susceptibilité génétique héritée (BRCA, polypose) qui augmente le risque sans le rendre certain ; causes multiples.
3. On peut estimer l'augmentation du taux de mutation (tumeurs de fumeurs : $\times 8$ à $10$ mutations, signature du benzopyrène).
4. Prévention : éviter les mutagènes (politique antitabac, UV, pollutions), vacciner (HPV, hépatite B) ; dépistage selon l'âge et le risque ; traitements (chirurgie, rayons, chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie) ; guérison d'autant plus probable que le diagnostic est précoce.