L'histoire humaine lue dans son génome

Chaque génome humain est unique, mais il n'est pas apparu de nulle part : c'est une mosaïque d'allèles hérités, génération après génération, de milliers d'ancêtres. Les mutations accumulées au fil du temps y laissent des traces, comme les couches d'un sol conservent l'histoire d'un paysage. Depuis les années 2000, le séquençage des génomes actuels, puis celui de génomes d'humains disparus depuis des dizaines de milliers d'années, permet de lire cette histoire : qui sommes-nous, d'où venons-nous, qui avons-nous rencontré ?

1. Lire et comparer des génomes

1.1 Le séquençage du génome humain

Séquencer, c'est déterminer l'ordre des nucléotides d'une molécule d'ADN. Le Projet Génome Humain (1990-2003) a établi la première séquence complète de référence : environ $3{,}2 \times 10^{9}$ paires de nucléotides et $20\,000$ gènes environ. La méthode consistait à fragmenter l'ADN en millions de petits morceaux, à séquencer chaque morceau, puis à assembler la séquence complète par informatique en repérant les chevauchements entre fragments, comme on reconstitue un texte à partir de phrases qui se recoupent. Ce premier séquençage a coûté près de trois milliards de dollars ; aujourd'hui, un génome individuel se séquence en quelques jours pour quelques centaines d'euros.

1.2 La diversité allélique : identifier et apparenter

Deux génomes humains diffèrent en moyenne par un nucléotide sur mille, soit plusieurs millions de positions variables : ce sont les allèles issus des mutations. Cette diversité allélique rend chaque génome unique (sauf les vrais jumeaux) et permet de :

• identifier un individu (empreinte génétique) : on compare quelques dizaines de régions très variables ; la probabilité que deux personnes non apparentées partagent tous les mêmes allèles est infime ;
• reconstituer des parentés : un enfant possède, à chaque position, un allèle reçu de sa mère et un allèle reçu de son père ; deux frères partagent en moyenne la moitié de leurs allèles, deux cousins germains un huitième. Plus deux individus sont apparentés, plus leurs génomes se ressemblent.

Les outils informatiques alignent les séquences (placent en face les nucléotides correspondants) et comptent les différences ; le nombre de différences, rapporté au taux de mutation, donne une estimation du temps écoulé depuis l'ancêtre commun.

2. Des générations et des ancêtres

Pour remonter le temps, on compte les générations : la durée moyenne entre la naissance d'un individu et celle de ses enfants est d'environ $25$ ans.

Chacun a $2$ parents, $4$ grands-parents, $8$ arrière-grands-parents : le nombre d'ancêtres théoriques double à chaque génération, soit $2^{n}$ après $n$ générations. Or il y a mille ans, la population mondiale était d'environ $300$ millions de personnes ($3 \times 10^{8}$), et le nombre total d'humains ayant jamais vécu est estimé à $10^{11}$. Le calcul donne pourtant $10^{12}$ ancêtres.

Conclusion : les ancêtres théoriques ne sont pas tous des personnes différentes. Une même personne apparaît de très nombreuses fois dans notre arbre généalogique, et les arbres de tous les humains se rejoignent rapidement : il y a quelques milliers d'années, tous les humains actuels partageaient déjà des ancêtres communs. Nous sommes tous apparentés, et l'humanité est une population dont les lignées se sont sans cesse croisées.

3. Les génomes d'humains disparus

3.1 La paléogénomique

On sait aujourd'hui extraire et séquencer l'ADN conservé dans des restes fossiles (os, dents) vieux de dizaines de milliers d'années. Cet ADN ancien est fragmenté en morceaux courts, chimiquement altéré et mêlé à l'ADN de bactéries et à des contaminations humaines modernes : il faut des méthodes de laboratoire très strictes et des comparaisons informatiques avec les génomes actuels pour le reconstituer. Ces travaux ont valu le prix Nobel de médecine à Svante Pääbo en 2022.

• Néandertaliens (Homo neanderthalensis) : humains ayant vécu en Europe et en Asie occidentale de $400\,000$ à $40\,000$ ans ; premier génome publié en 2010.
• Dénisoviens : connus presque uniquement par leur ADN, extrait en 2010 d'une phalange trouvée dans la grotte de Denisova (Sibérie) ; humains d'Asie, contemporains des Néandertaliens.

3.2 Ce que révèlent ces génomes

La comparaison des génomes anciens et actuels permet de reconstituer les grandes étapes de l'histoire humaine récente :

1. Les lignées de Homo sapiens et des Néandertaliens se sont séparées il y a environ $500\,000$ à $600\,000$ ans, en Afrique pour la première, en Eurasie pour la seconde.
2. Homo sapiens, apparu en Afrique, en est sorti il y a environ $60\,000$ ans et a peuplé l'Eurasie, puis l'Océanie et l'Amérique.
3. Lors de cette expansion, des métissages ont eu lieu : les génomes actuels des populations non africaines contiennent environ $2\,\%$ d'ADN d'origine néandertalienne ; ceux des populations de Mélanésie et d'Australie contiennent en plus $3$ à $5\,\%$ d'ADN dénisovien. Les populations d'Afrique subsaharienne n'en portent presque pas : le métissage a eu lieu après la sortie d'Afrique.

Les allèles néandertaliens présents chez les humains actuels sont répartis en petits segments, de plus en plus courts au fil des générations (la méiose les découpe à chaque génération) : la longueur de ces segments permet de dater le métissage vers $50\,000$ à $60\,000$ ans. Certains de ces allèles ont un effet : gènes de l'immunité, de la peau et des cheveux, réponse au froid ; l'allèle dénisovien du gène EPAS1 aide les Tibétains à vivre en haute altitude.

4. Des variations sélectionnées

Certaines variations génétiques ont une fréquence qui ne s'explique pas par le hasard : elles ont été favorisées par la sélection naturelle, actuelle ou passée. Un allèle qui augmente la survie ou la reproduction dans un milieu donné devient plus fréquent de génération en génération.

Ces exemples montrent que le génome porte la trace des modes de vie (élevage) et des milieux (altitude, épidémies) des ancêtres.

5. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. a) Calculer le nombre de générations et le nombre théorique d'ancêtres d'une personne il y a $500$ ans (génération de $25$ ans). b) La population de la France était alors d'environ $15$ millions d'habitants. Que conclure ? c) Un habitant d'Europe possède $2\,\%$ d'ADN néandertalien réparti en segments ; un habitant d'Afrique subsaharienne n'en possède quasiment pas. Expliquer. d) Sur $1\,000$ Européens du Nord, $850$ digèrent le lactose adultes ; sur $1\,000$ Chinois, $80$. Proposer une explication.

Résolution.

a) $500 / 25 = 20$ générations ; $2^{20} \approx 1{,}05 \times 10^{6}$ ancêtres théoriques.

b) Un million d'ancêtres pour quinze millions d'habitants : c'est possible, mais en remontant $5$ générations de plus on dépasse $30$ millions. Les mêmes personnes figurent plusieurs fois dans l'arbre : les lignées se recoupent, et tous les Français d'aujourd'hui partagent des ancêtres communs de cette époque.

c) Homo sapiens a rencontré et s'est métissé avec les Néandertaliens en Eurasie, après sa sortie d'Afrique ; les populations restées en Afrique n'ont pas participé à ce métissage. Les segments témoignent d'allèles hérités il y a environ $50\,000$ ans et découpés par les méioses successives.

d) L'allèle de persistance de la lactase a été sélectionné dans les populations qui pratiquaient l'élevage laitier depuis des millénaires : boire du lait adulte procurait un avantage nutritionnel. En Asie de l'Est, sans cette pratique, l'allèle n'a pas été favorisé et reste rare.

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🎯 Rédiger. Un calcul d'ancêtres se conclut toujours par la comparaison avec la population réelle et l'idée d'ancêtres communs ; une variation sélectionnée s'explique en trois temps : allèle né par mutation, avantage dans un milieu donné, fréquence qui augmente au fil des générations.

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📌 À retenir

1. Séquencer = lire l'ordre des nucléotides ; génome humain de référence (2003) : $3{,}2 \times 10^{9}$ paires, environ $20\,000$ gènes ; fragmentation, séquençage, assemblage par chevauchement.
2. La diversité allélique (un nucléotide sur mille) identifie chaque individu et permet de reconstituer les parentés par comparaison de séquences.
3. $n$ générations $=$ durée $/ 25$ ; ancêtres théoriques $= 2^{n}$ ; très vite supérieur à la population : nos arbres se rejoignent, tous les humains sont apparentés.
4. Génomes anciens (Néandertaliens, Dénisoviens) : sortie d'Afrique vers $60\,000$ ans, métissages ($\approx 2\,\%$ d'ADN néandertalien hors Afrique, ADN dénisovien en Océanie) ; allèles néandertaliens en segments courts, parfois utiles (immunité, altitude).
5. Sélection actuelle (lactase, altitude) ou passée (peste) : le génome garde la trace des milieux et des modes de vie des ancêtres.