L'immunité adaptative

Quand une grippe s'installe malgré la réaction inflammatoire, l'organisme met en route, en quelques jours, une seconde ligne de défense : des anticorps dirigés précisément contre ce virus, des lymphocytes tueurs qui reconnaissent les cellules infectées, et une mémoire qui protégera contre ce virus pendant des années. C'est l'immunité adaptative, propre aux vertébrés. Ce chapitre explique comment elle atteint une spécificité extraordinaire, comment son immense diversité est produite par un nombre limité de gènes, pourquoi elle est lente, et comment sa mémoire fonde la vaccination.

1. Une immunité spécifique, propre aux vertébrés

1.1 Compléter l'immunité innée

L'immunité adaptative complète l'immunité innée chez les vertébrés. Elle assure une action spécifique contre des motifs moléculaires portés par les agents infectieux ou les cellules anormales : les antigènes. Alors que l'immunité innée reconnaît des motifs communs à des familles entières de microbes, l'immunité adaptative distingue un virus de la grippe d'un autre, une souche d'une autre. Elle met en jeu des molécules (les anticorps) et des cellules particulières (les lymphocytes). Associée à l'immunité innée, elle réussit le plus souvent à éliminer la cause de la réaction.

1.2 Les acteurs

Les lymphocytes naissent dans la moelle osseuse ; les T achèvent leur maturation dans le thymus. Le système immunitaire est diffus, non localisé dans un organe : lymphocytes et anticorps circulent dans le sang et la lymphe, patrouillent dans les tissus et interagissent avec les autres parties du corps (cerveau, intestin et son microbiote).

2. Le paradoxe de la diversité

2.1 Trop d'antigènes pour trop peu de gènes

La réaction adaptative doit faire face à une immense diversité d'agents pathogènes, à leur variabilité et à leur évolution (la grippe change chaque année). Pour reconnaître spécifiquement chacun des millions d'antigènes possibles, il faudrait autant d'anticorps différents, donc autant de gènes : bien plus que les $20\,000$ gènes du génome humain. C'est un paradoxe.

2.2 La solution : des combinaisons aléatoires

La solution réside dans des mécanismes qui engendrent des combinatoires immenses à partir de peu de gènes, dans chaque lymphocyte en formation :

1. Recombinaison de segments de gènes : les gènes des chaînes des anticorps sont en morceaux ; la partie variable de chaque chaîne est assemblée en choisissant au hasard un segment dans chacune de plusieurs familles (par exemple $40$ segments V, $25$ D, $6$ J pour la chaîne lourde : $40 \times 25 \times 6 = 6\,000$ parties variables possibles), tandis que la partie constante est commune ;
2. Assemblage des chaînes lourdes et légères : chaque chaîne lourde s'associe à une chaîne légère elle-même recombinée (environ $300$ possibilités) : $6\,000 \times 300 \approx 2 \times 10^{6}$ anticorps différents, et des mécanismes supplémentaires (imprécisions de jonction, mutations) portent la diversité au-delà de $10^{11}$.

Chaque lymphocyte B ne réalise qu'une seule de ces combinaisons : il porte un anticorps unique, et un seul. L'ensemble des lymphocytes d'un individu constitue un répertoire tel que, en principe, tout antigène possible est reconnaissable par au moins quelques lymphocytes. Le même principe s'applique aux récepteurs des lymphocytes T.

2.3 Éliminer ce qui reconnaît le soi

Ces mécanismes étant aléatoires, une partie des lymphocytes produits reconnaît des molécules de l'organisme lui-même (le soi). Une première sélection, dans la moelle et le thymus, élimine ces lymphocytes auto-réactifs : cela évite des réactions immunitaires contre des parties saines de l'organisme (maladies auto-immunes quand cette sélection échoue). Les lymphocytes restants, dits naïfs, circulent dans un état dormant dans le sang et la lymphe, en attendant de rencontrer leur antigène.

3. La réponse adaptative : sélection, amplification, différenciation

3.1 Une seconde sélection, par l'antigène

Lors d'une infection, la seconde phase de sélection a lieu : parmi les millions de lymphocytes naïfs, seuls quelques-uns portent un récepteur complémentaire de l'antigène ; ils sont activés après la première rencontre avec lui, dans les ganglions où les cellules dendritiques l'ont apporté. C'est la sélection clonale : l'antigène choisit les lymphocytes qui le reconnaissent.

3.2 Amplification et différenciation clonales

Les lymphocytes sélectionnés se multiplient par mitoses successives (amplification clonale : un lymphocyte donne des milliers de cellules identiques en quelques jours), puis se différencient (différenciation clonale) en cellules effectrices :

• lymphocytes B → plasmocytes sécrétant des anticorps solubles (jusqu'à $2\,000$ par seconde) ;
• lymphocytes T CD4 → T auxiliaires sécrétant des interleukines ;
• lymphocytes T CD8 → T cytotoxiques tuant les cellules infectées.

Ces phénomènes de sélection, d'amplification et de différenciation expliquent le délai de la réaction adaptative : plusieurs jours (5 à 7) entre le contact et l'apparition des anticorps, pendant lesquels l'immunité innée tient seule.

3.3 Exemple d'une infection virale : la grippe

1. Le virus infecte les cellules des voies respiratoires ; l'immunité innée déclenche l'inflammation (fièvre, courbatures) et les cellules dendritiques emportent des antigènes viraux aux ganglions.
2. Les T CD4 spécifiques sont sélectionnés et activés ; ils sécrètent des interleukines.
3. Les B spécifiques, ayant fixé le virus, sont activés avec l'aide des T CD4 : amplification, plasmocytes, anticorps qui neutralisent les virus libres et facilitent leur phagocytose.
4. Les T CD8 spécifiques sont activés : les T cytotoxiques reconnaissent les cellules infectées (qui présentent des fragments viraux) et les détruisent, stoppant la production de virus.
5. Vers le 7ᵉ jour, le virus est éliminé ; des cellules mémoire subsistent.

Le VIH exploite ce système : il infecte précisément les lymphocytes T CD4. Leur destruction progressive prive les réponses B et T CD8 de leur chef d'orchestre : c'est le sida, où des infections banales deviennent mortelles. Les traitements antirétroviraux bloquent la multiplication du virus.

4. La mémoire immunitaire

Lors de la première rencontre (réponse primaire), une partie des lymphocytes sélectionnés se différencie en cellules mémoire à longue durée de vie (années, décennies), plus nombreuses que les lymphocytes naïfs initiaux et prêtes à réagir. Lors d'une nouvelle rencontre avec le même antigène (réponse secondaire), ces cellules mémoire sont activées immédiatement : la réponse est plus rapide (2 à 3 jours), quantitativement plus importante (10 à 100 fois plus d'anticorps) et plus efficace ; l'agent est éliminé avant même de provoquer des symptômes. C'est ce qui protège de la varicelle ou de la rougeole après une première infection, et c'est le fondement de la vaccination.

Les capacités immunitaires d'un individu évoluent ainsi au cours de sa vie au gré des antigènes rencontrés (phénotype immunitaire) ; elles faiblissent chez les personnes âgées.

5. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. On injecte à une souris un antigène A le jour 0, puis les antigènes A et B le jour 40. On dose les anticorps anti-A et anti-B. Résultats (unités arbitraires) : anti-A : jour 5 : $0$ ; jour 10 : $10$ ; jour 20 : $40$ ; jour 40 : $10$ ; jour 43 : $100$ ; jour 47 : $600$. Anti-B : jour 40 : $0$ ; jour 45 : $0$ ; jour 50 : $10$ ; jour 60 : $40$. a) Comparer les réponses anti-A des jours 0 à 20 et 40 à 47. b) Expliquer la différence. c) Que montre la réponse anti-B ? d) Un anticorps anti-A est mis en présence de l'antigène B en tube : rien ne se passe. Interpréter et estimer combien de gènes il faudrait pour coder $10^{8}$ anticorps différents sans recombinaison.

Résolution.

a) Réponse primaire (jour 0) : délai de 5 à 10 jours, maximum modeste ($40$). Réponse secondaire (jour 40) : anticorps dès 3 jours, maximum quinze fois plus élevé ($600$) en une semaine.

b) À la première rencontre, quelques lymphocytes naïfs sont sélectionnés puis amplifiés et différenciés, ce qui prend des jours ; ils laissent des cellules mémoire nombreuses et prêtes, qui répondent vite et fort à la seconde rencontre.

c) Anti-B suit la cinétique d'une réponse primaire (délai, maximum $40$) : la mémoire acquise pour A ne sert à rien contre B ; la réponse est spécifique de chaque antigène.

d) L'anticorps anti-A a une partie variable complémentaire de A seulement : spécificité. Sans recombinaison, il faudrait $10^{8}$ gènes, cinq mille fois plus que le génome humain ; la combinatoire des segments et des chaînes résout le paradoxe.

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🎯 Rédiger. Décrire une réponse par son délai, son intensité et sa spécificité ; expliquer une différence primaire/secondaire par les cellules mémoire ; utiliser les trois mots sélection, amplification, différenciation clonales.

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📌 À retenir

1. L'immunité adaptative (vertébrés) est spécifique d'un antigène ; acteurs : anticorps (chaînes lourdes et légères, partie variable), lymphocytes B et plasmocytes, T CD4 auxiliaires (interleukines), T CD8 cytotoxiques, cellules présentatrices de l'antigène ; système diffus.
2. Paradoxe de la diversité résolu par la recombinaison aléatoire de segments de gènes et l'assemblage des chaînes : combinatoire immense, tout antigène est reconnaissable ; première sélection éliminant les lymphocytes auto-réactifs (soi).
3. Réponse : sélection clonale par l'antigène, amplification (mitoses), différenciation (plasmocytes, T auxiliaires, T cytotoxiques) : d'où un délai de plusieurs jours ; grippe : anticorps contre les virus libres, T cytotoxiques contre les cellules infectées ; VIH : destruction des T CD4.
4. Cellules mémoire à longue durée de vie : réponse secondaire plus rapide et plus forte, protection durable, fondement de la vaccination ; phénotype immunitaire qui évolue au cours de la vie.