Mutations de l'ADN et variabilité génétique

La réplication copie l'ADN avec une fidélité remarquable, mais pas parfaite : sur les six milliards de nucléotides d'une cellule humaine, quelques erreurs subsistent à chaque division. L'ADN est aussi abîmé en permanence par les rayonnements et par certaines molécules. Ces modifications de la séquence, les mutations, sont la source première de la diversité des allèles et donc de la variabilité génétique des populations. Comment apparaissent-elles ? Comment la cellule les répare-t-elle ? Quels sont leurs effets et leur devenir ?

1. Des modifications de la séquence de l'ADN

1.1 Définition et nature des mutations

Une mutation est une modification rare, aléatoire et héréditaire (à l'échelle de la cellule) de la séquence des nucléotides de l'ADN. On distingue trois grands types :

Les mutations peuvent être ponctuelles (un seul nucléotide) ou étendues (plusieurs nucléotides, parfois des portions entières de chromosome). Une mutation peut toucher un segment d'ADN codant ou non codant.

1.2 Mutations et allèles

Un gène est une portion d'ADN qui porte une information. Les différentes versions d'un gène, qui diffèrent par leur séquence, sont ses allèles. Chaque nouvel allèle est né d'une mutation d'un allèle préexistant : les mutations, accumulées au cours du temps, sont à l'origine de la diversité allélique d'une population. La notion s'applique à tout segment d'ADN, codant ou non.

Ordre de grandeur : entre deux êtres humains pris au hasard, environ un nucléotide sur mille diffère ; le génome humain compte plusieurs millions de positions variables dans la population.

2. L'origine des mutations

2.1 Les mutations spontanées

L'ADN polymérase commet parfois une erreur lors de la réplication : elle place un nucléotide non complémentaire (par exemple un G face à un T). La fréquence brute est d'environ une erreur pour $10^{5}$ nucléotides, mais la polymérase corrige aussitôt la plupart d'entre elles ; d'autres systèmes de réparation interviennent ensuite. Le taux d'erreur final est de l'ordre de une erreur pour $10^{9}$ à $10^{10}$ nucléotides copiés.

L'ADN peut aussi être endommagé en dehors de la réplication : réactions chimiques spontanées avec l'eau ou l'oxygène de la cellule, perte d'une base, etc. Ces mutations, qui surviennent sans cause extérieure identifiable, sont dites spontanées.

2.2 Les agents mutagènes : des mutations induites

Certains facteurs de l'environnement augmentent la fréquence des mutations : ce sont les agents mutagènes. Les mutations qu'ils provoquent sont dites induites.

Expérience type : des levures sont étalées sur un milieu nutritif et exposées à des UV pendant des durées croissantes. On compte les colonies survivantes et, parmi elles, les colonies mutantes (par exemple de couleur différente). Plus la dose d'UV augmente, plus la survie diminue et plus la proportion de mutants parmi les survivants augmente : les UV sont bien mutagènes.

3. Les systèmes de réparation

Une cellule est équipée d'enzymes de réparation qui surveillent l'ADN en permanence. Elles reconnaissent une anomalie (nucléotide mal apparié, dimère de thymine, brin cassé), excisent la portion défectueuse et la resynthétisent en utilisant le brin intact comme modèle. La réparation est possible parce que l'ADN est double brin : le brin non endommagé conserve l'information.

Trois issues sont possibles après une lésion :

1. réparation conforme : la séquence initiale est restaurée, pas de mutation ;
2. réparation non conforme ou absence de réparation : la modification persiste ; lors de la réplication suivante, elle est copiée et transmise aux cellules filles à la division : la mutation est fixée ;
3. lésions trop nombreuses : la cellule déclenche sa propre mort (apoptose).

Les personnes atteintes de xeroderma pigmentosum possèdent un système de réparation des lésions dues aux UV défectueux : elles développent de très nombreux cancers de la peau dès l'enfance, ce qui prouve l'importance de ces systèmes.

4. Effets et devenir des mutations

4.1 Effets sur le phénotype

Selon sa nature et sa localisation, une mutation a des effets très variables :

• aucun effet : mutation dans une région non codante ou substitution qui ne change pas la protéine (mutation dite silencieuse) ; c'est le cas le plus fréquent ;
• effet modéré : la protéine est légèrement modifiée, le caractère change un peu (variation de couleur, de forme, résistance à une substance) ;
• effet fort : protéine non fonctionnelle ou absente, maladie génétique, mort de la cellule ;
• effet avantageux dans certains milieux : résistance d'une bactérie à un antibiotique, tolérance au lactose chez l'adulte.

Une insertion ou une délétion d'un nombre de nucléotides non multiple de trois dans une partie codante a souvent un effet fort, car elle décale la lecture de tout le reste du gène.

4.2 Cellule somatique ou cellule germinale

Chez les animaux, dont l'être humain, le devenir d'une mutation dépend de la cellule où elle survient :

4.3 Fréquence des mutations chez l'être humain : l'étude des trios

Le séquençage complet des génomes de trios (père, mère, enfant) permet de repérer les variations présentes chez l'enfant et absentes chez ses deux parents : ce sont des mutations nouvelles, apparues dans les cellules germinales des parents. On en trouve en moyenne une soixantaine par enfant, soit environ $1$ pour $10^{8}$ nucléotides par génération ; la grande majorité sont des substitutions situées hors des gènes et sans effet. Leur nombre augmente avec l'âge du père, dont les cellules germinales se divisent tout au long de la vie.

5. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. Des levures sont exposées à des UV. Résultats : sans UV, $1\,000$ colonies dont $1$ mutante ; $20$ s d'UV : $600$ colonies dont $6$ mutantes ; $40$ s : $250$ colonies dont $10$ mutantes ; $60$ s : $80$ colonies dont $8$ mutantes.

a) Calculer, pour chaque durée, le taux de survie et la fréquence des mutants parmi les survivants. b) Conclure sur l'action des UV. c) La mutation observée modifie la séquence d'un gène : GCT devient GAT. La nommer. d) Cette mutation sera-t-elle transmise aux descendants de la levure ?

Résolution.

a) Survie : $100\,\%$, $60\,\%$, $25\,\%$, $8\,\%$. Fréquence de mutants : $0{,}1\,\%$, $1\,\%$, $4\,\%$, $10\,\%$.

b) Quand la dose d'UV augmente, la survie diminue (les UV endommagent l'ADN au point de tuer les cellules) et la fréquence de mutants parmi les survivants est multipliée par $100$ : les UV sont un agent mutagène, ils induisent des mutations.

c) Un nucléotide C remplacé par un A, sans changement de longueur : substitution ponctuelle.

d) Oui : la levure est unicellulaire, la mutation non réparée est copiée à chaque réplication et transmise par mitose à tout le clone.

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🎯 Rédiger. Toujours distinguer les deux effets d'un mutagène (survie et mutations), calculer une fréquence de mutants parmi les survivants (et non un nombre brut, qui diminue quand tout meurt), et préciser somatique ou germinal pour discuter de l'hérédité.

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📌 À retenir

1. Mutation = modification rare, aléatoire de la séquence de l'ADN : substitution, insertion, délétion ; à l'origine des allèles et de la diversité génétique.
2. Spontanées (erreurs de l'ADN polymérase, environ $1$ pour $10^{9}$ à $10^{10}$ nucléotides, altérations chimiques) ou induites par des agents mutagènes physiques (UV, rayons X) ou chimiques (benzopyrène).
3. Des enzymes de réparation corrigent la plupart des lésions grâce au brin intact ; une réparation non conforme laisse une mutation qui est fixée à la réplication suivante et transmise à la division.
4. Effets variés : nul (le plus souvent), modéré, fort, parfois avantageux. Somatique : clone de cellules, non héréditaire ; germinale : potentiellement héréditaire.
5. Trios : environ $60$ mutations nouvelles par enfant, surtout des substitutions hors gènes ; nombre croissant avec l'âge du père.