Mutations et santé

Certaines mutations, héritées des parents ou apparues dans les cellules germinales, sont responsables de maladies génétiques. La mucoviscidose, la plus fréquente des maladies génétiques graves en Europe (un enfant sur $4\,500$), en est l'exemple type : un seul gène en cause, une transmission familiale que l'on peut lire dans un arbre généalogique, des centaines d'allèles différents, et des traitements qui vont des médicaments à la thérapie génique. Ce chapitre montre comment on établit l'origine génétique d'une maladie, comment on calcule un risque génétique et sur quoi reposent les traitements.

1. Des mutations responsables de maladies

1.1 Du gène muté au symptôme

Une mutation peut provoquer une maladie de deux façons : en altérant le produit du gène (une protéine tronquée, mal repliée, inactive) ou en modifiant l'expression du gène (protéine absente ou en quantité insuffisante). La maladie se lit à toutes les échelles du phénotype.

Exemple de la mucoviscidose : le gène CFTR (chromosome 7) code une protéine qui, dans la membrane des cellules des bronches, du pancréas et de l'intestin, laisse sortir des ions chlorure ; l'eau suit, ce qui fluidifie le mucus.

L'allèle muté le plus fréquent, ΔF508 ($70\,\%$ des cas en Europe), est une délétion de trois nucléotides : la protéine perd un acide aminé, se replie mal et est détruite avant d'atteindre la membrane. Plus de $2\,000$ autres allèles mutés sont recensés ; selon l'allèle, la protéine est plus ou moins altérée et la maladie plus ou moins sévère : le catalogue des allèles permet de relier génotype et phénotype.

1.2 Identifier le gène responsable

Comment sait-on que tel gène est en cause ? L'étude des génomes de grandes cohortes de patients : on compare les séquences de milliers de malades et de personnes saines et l'on recherche les variations présentes chez tous les malades et absentes chez les autres. Le gène CFTR a ainsi été identifié en $1989$. Aujourd'hui, le séquençage permet de diagnostiquer et de préciser l'allèle en cause chez chaque patient.

2. Lire un arbre généalogique

2.1 Conventions

Un arbre généalogique représente une famille : carré = homme, rond = femme, symbole plein = individu atteint, symbole vide = sain, trait horizontal = couple, trait vertical = descendance, générations numérotées I, II, III, individus numérotés dans chaque génération. Un demi-symbole ou un point désigne parfois un porteur sain connu.

2.2 Déterminer le mode de transmission

On raisonne avec les allèles : pour un gène donné, chaque individu possède deux allèles (un par chromosome homologue) ; il est homozygote s'ils sont identiques, hétérozygote s'ils sont différents. Un allèle est dominant s'il s'exprime chez l'hétérozygote, récessif s'il ne s'exprime que chez l'homozygote.

2.3 La mucoviscidose : monogénique, autosomique, récessive

La mucoviscidose est due à un seul gène (monogénique), situé sur le chromosome 7 (autosomique), et l'allèle muté (noté $m$) est récessif devant l'allèle normal (noté $N$) :

Seuls les homozygotes pour l'allèle muté sont atteints. En Europe, environ une personne sur $30$ est porteuse saine sans le savoir ; deux porteurs peuvent avoir un enfant atteint.

3. Le conseil génétique : calculer un risque

3.1 Le principe

Le conseil génétique informe une famille sur le risque génétique : la probabilité qu'un enfant à naître soit atteint. On établit d'abord les génotypes certains ou probables des parents à partir de l'arbre, puis on dresse le tableau de croisement des gamètes.

3.2 Un exemple

Deux parents sains ont déjà un enfant atteint de mucoviscidose. Ils sont donc tous deux hétérozygotes $N//m$. Chacun produit deux types de gamètes, $N$ et $m$, avec la probabilité $\dfrac{1}{2}$.

Risque d'enfant atteint : $\dfrac{1}{4} = 25\,\%$ à chaque grossesse, quel que soit le nombre d'enfants déjà nés ; probabilité d'être porteur sain : $\dfrac{1}{2}$ ; sain non porteur : $\dfrac{1}{4}$.

Autres situations : un parent atteint ($m//m$) et un parent hétérozygote ($N//m$) : risque $\dfrac{1}{2}$ ; un parent atteint et un parent $N//N$ : aucun enfant atteint, tous porteurs. Quand le génotype d'un parent est incertain (par exemple frère d'un malade, sain : $\dfrac{2}{3}$ de chances d'être $N//m$), on multiplie les probabilités : risque $= \dfrac{2}{3} \times \dfrac{1}{4}$ si l'autre parent est hétérozygote connu.

Un test génétique (recherche des allèles mutés dans l'ADN) permet de lever l'incertitude ; un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples à risque.

4. Traiter une maladie génétique

Les traitements dépendent des manifestations (tissus atteints, âge d'apparition, sévérité) et visent trois cibles :

La thérapie génique remplace l'allèle muté dans les cellules somatiques du tissu atteint : elle soigne le patient sans modifier ses cellules germinales, donc sans effet sur sa descendance.

5. Exemple résolu pas à pas

Énoncé. Arbre généalogique : génération I : I1 (homme sain) et I2 (femme saine) ont trois enfants : II1 (fille atteinte de mucoviscidose), II2 (garçon sain), II3 (fille saine). II2 épouse une femme II4 dont le frère est atteint et dont les parents sont sains. a) Montrer que l'allèle responsable est récessif et autosomique. b) Donner les génotypes certains de I1, I2 et II1. c) Quelle est la probabilité que II2 soit porteur ? et II4 ? d) Calculer le risque que leur premier enfant soit atteint. e) Quel examen permettrait de préciser ce risque ?

Résolution.

a) I1 et I2 sont sains et ont une fille atteinte : l'allèle muté ne s'exprime pas chez eux, il est récessif et ils sont hétérozygotes. Une fille est atteinte alors que son père est sain : si le gène était sur le X, elle aurait reçu un X muté de son père, qui serait atteint ; le gène est donc autosomique (et l'on sait que CFTR est sur le chromosome 7).

b) I1 : $N//m$ ; I2 : $N//m$ ; II1 : $m//m$.

c) II2 est sain, issu de deux hétérozygotes : parmi les génotypes possibles d'un enfant sain ($N//N$, $N//m$, $m//N$), deux sur trois sont porteurs : probabilité $\dfrac{2}{3}$. II4 est dans la même situation (frère atteint, parents sains) : $\dfrac{2}{3}$.

d) Risque $= \dfrac{2}{3} \times \dfrac{2}{3} \times \dfrac{1}{4} = \dfrac{4}{36} = \dfrac{1}{9} \approx 11\,\%$.

e) Un test génétique des deux parents : s'ils sont tous deux $N//m$, le risque devient $\dfrac{1}{4}$ ; si l'un est $N//N$, le risque est nul.

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🎯 Rédiger. Toujours justifier le mode de transmission par une observation de l'arbre (parents sains, enfant atteint) ; écrire les génotypes avec la double barre ; présenter un tableau de croisement ; donner le risque en fraction puis en pourcentage.

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📌 À retenir

1. Des mutations héritées ou nouvelles causent des maladies en altérant le produit ou l'expression d'un gène ; phénotype à trois échelles (mucoviscidose : CFTR, mucus épais, infections) ; catalogue d'allèles (ΔF508) reliant génotype et phénotype ; gènes identifiés par l'étude de cohortes.
2. Arbre généalogique : parents sains, enfant atteint = allèle récessif ; filles et garçons atteints = autosomique.
3. Maladie monogénique autosomique récessive : seuls les homozygotes $m//m$ sont atteints, les hétérozygotes $N//m$ sont porteurs sains.
4. Conseil génétique : génotypes des parents, tableau de croisement, risque ($\dfrac{1}{4}$ pour deux hétérozygotes) ; multiplier les probabilités quand un génotype est incertain ($\dfrac{2}{3}$ pour le frère sain d'un malade) ; tests génétiques.
5. Traitements : médicaments compensant la fonction (modulateurs de CFTR), contrôle du milieu (kinésithérapie, régime), thérapie génique (allèle fonctionnel dans les cellules du tissu atteint).